Д. Черноф

Впервые СПИД был описан в США в конце 70-х - начале 80-х гг. Он был описан у гомосексуалистов, страдавших пневмоцистной пневмонией и тяжелым рецидивирующим герпесом кожи и слизистых. В 1984 г. американскими и французскими исследователями был открыт возбудитель этого заболевания - ВИЧ типа 1. Несмотря на то что структура и свойства ВИЧ достаточно хорошо изучены, методов эффективного лечения ВИЧ-инфекции в настоящее время нет. За 10 лет, прошедших после первого описания СПИДа, только в США было зарегистрировано более 300 000 случаев заболевания, из которых 200 000 закончились смертью. По прогнозу ВОЗ в 2000 г. во всем мире будет насчитываться более 40 млн ВИЧ-инфицированных. Особенно быстро ВИЧ-инфекция распространяется среди жителей развивающихся стран. На сегодняшний день ограничить ее распространение можно лишь с помощью социальных и гигиенических мер, направленных на предупреждение заражения ВИЧ. Возможно, в будущем удастся создать вакцину против ВИЧ. Разработка более совершенных методов диагностики и лечения ретровирусной и оппортунистических инфекций позволит продлить жизнь ВИЧ-инфицированным.

I. Общие сведения

А. Патогенез. В крови ВИЧ-инфицированных больных постепенно уменьшается количество лимфоцитов CD4 и соотношение CD4/CD8. На ранних этапах ВИЧ-инфекции на 1000-10 000 лимфоцитов CD4 приходится только 1 зараженный ВИЧ. По мере прогрессирования заболевания доля и абсолютное число инфицированных лимфоцитов CD4 возрастает, что сопровождается увеличением концентрации вирусной РНК в плазме. Установлено, что снижению числа лимфоцитов CD4 в крови способствует следующее.

1. Аутоиммунное поражение лимфоцитов CD4.

2. Прямое повреждение лимфоцитов ВИЧ.

3. Образование синцития из пораженных лимфоцитов под действием ВИЧ.

4. Токсическое действие вирусных белков на зрелые лимфоциты и костный мозг.

5. Апоптоз лимфоцитов.

Содержание лимфоцитов CD4 в крови служит важным лабораторным показателем состояния иммунной системы ВИЧ-инфицированных. Чем ниже число лимфоцитов CD4, тем выше риск оппортунистической инфекции. Так, если оно снижается до 200-250 мкл –1 , следует начинать профилактику пневмоцистной пневмонии. При снижении числа лимфоцитов CD4 до 50 мкл –1 резко возрастает риск цитомегаловирусного ретинита и инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare. Помимо лимфоцитов CD4 важную роль в патогенезе ВИЧ-инфекции играют и другие клетки. Так, ВИЧ инфицирует моноциты, макрофаги, дендритные клетки лимфоузлов, реже B-лимфоциты и клетки ЦНС. При исследовании лимфоузлов ВИЧ-инфицированных выявляются зараженные дендритные клетки, вокруг которых сосредоточено большое количество вирусов. Даже в бессимптомной фазе ВИЧ-инфекции, когда в крови вирус отсутствует, в лимфоузлах происходит его репликация. Снижается функциональная активность (например, хемотаксис и внутриклеточное разрушение микроорганизмов) инфицированных макрофагов. Высвобождение цитокинов, в том числе фактора некроза опухолей альфа, зараженными моноцитами, - одна из причин кахексии, характерной для поздних стадий ВИЧ-инфекции.

Б. Естественное течение ВИЧ-инфекции. Первым проявлением ВИЧ-инфекции обычно бывает непродолжительная лихорадка, которая проходит без лечения (острая лихорадочная фаза). Вслед за этим наступает длительный период, для которого характерно отсутствие каких-либо клинических проявлений и постепенное развитие иммунодефицита (бессимптомная фаза). У большинства ВИЧ-инфицированных бессимптомная фаза длится 5-10 лет. Длительное наблюдение за ВИЧ-инфицированными показало, что в 70% случаев СПИД развивается через 10 лет после инфицирования. У 30% больных заболевание развивается более медленно, причины этого неизвестны. По некоторым данным, более медленное прогрессирование ВИЧ-инфекции обусловлено активностью цитотоксических T-лимфоцитов (CD8), направленных против инфицированных клеток. Согласно критериям Центра по контролю заболеваемости США, диагноз СПИДа ставится, если содержание лимфоцитов CD4 в крови ниже 200 мкл –1 (см. табл. 19.1 ). Оппортунистические инфекции (вирусные, грибковые, протозойные) и такие злокачественные новообразования, как саркома Капоши и B-клеточные лимфомы, также подтверждают диагноз СПИДа. Вскоре после заражения, в течение острой лихорадочной фазы, ВИЧ обнаруживается в крови. Через несколько недель виремия проходит, и в крови повышается число цитотоксических T-лимфоцитов (CD8). Хотя после исчезновения вируса из крови в ней появляются нейтрализующие антитела, считается, что они не играют роли в исчезновении виремии. Покидая кровь, вирус оседает в лимфоидных органах, где происходит его репликация. В течение бессимптомной фазы число лимфоцитов CD4 в крови каждый год снижается на 50-100 мкл –1 . При оппортунистических инфекциях наблюдается более интенсивное снижение числа лимфоцитов CD4. Скорость прогрессирования заболевания в разных группах риска (например, у инъекционных наркоманов, реципиентов крови) одинакова. В конце бессимптомной фазы вирус выходит из лимфоидных органов. По мере прогрессирования заболевания в крови возрастает содержание бета 2 -микроглобулина, неоптерина, триглицеридов и антигенов ВИЧ (в частности, p24). Эти показатели позволяют оценить тяжесть заболевания и прогноз. Стадию заболевания обычно определяют по абсолютному числу лимфоцитов CD4 и уровню бета 2 -микроглобулина в крови. Такие симптомы, как лихорадка, потливость и похудание, свидетельствуют о резком угнетении иммунитета и неблагоприятном прогнозе.

В. Пути передачи. Чаще всего ВИЧ передается половым путем, при переливании зараженной крови и ее препаратов и в перинатальном периоде от зараженной матери. Вирус обнаруживается в разных биологических жидкостях: слюне, СМЖ, крови, сперме, околоплодных водах (см. табл. 19.2 ). В большинстве случаев заражение ВИЧ происходит половым путем. В США и Европе около 70% больных СПИДом составляют гомосексуалисты. Риск ВИЧ-инфицирования особенно высок у пассивных гомосексуалистов, имеющих много половых партнеров. В Юго-Восточной Азии и странах Центральной и Южной Африки ВИЧ обычно передается при гетеросексуальных половых контактах. Болезни, передающиеся половым путем, особенно сопровождающиеся нарушением целостности слизистой половых органов: гонорея, сифилис, мягкий шанкр, вирусные заболевания половых органов, повышают риск инфицирования ВИЧ. Наркоманы обычно заражаются ВИЧ при пользовании загрязненными иглами. В США и Европе большинство ВИЧ-инфицированных гетеросексуальной ориентации являются инъекционными наркоманами. Лица, употребляющие героин и кокаин, входят в группу риска ВИЧ-инфекции независимо от способа употребления наркотика, поскольку обычно ведут беспорядочную половую жизнь. Риск заражения ребенка от ВИЧ-инфицированной матери в перинатальном периоде (чаще во время родов, иногда при кормлении грудью) составляет 30%. Он особенно велик при высоком содержании инфицированных лимфоцитов и снижении числа лимфоцитов CD4 в крови матери во время беременности. Роль нейтрализующих антител в предотвращении перинатальной инфекции неизвестна. Заражение ВИЧ возможно также при переливании компонентов крови и трансплантации органов. До введения в 1985 г. обязательной проверки всех компонентов крови на ВИЧ только в США было заражено 80% больных гемофилией. При трансплантации ВИЧ-инфицированных органов (роговицы, сердца, печени, почки) риск заражения реципиента составляет почти 100%.

Г. Диагностика ВИЧ-инфекции

1. Твердофазный ИФА и иммуноблоттинг

а. Диагноз ВИЧ-инфекции ставят при обнаружении антител к ВИЧ с помощью твердофазного ИФА и иммуноблоттинга (см. гл. 20, пп. I.Е-Ж ). Среди других способов лабораторной диагностики ВИЧ-инфекции следует отметить выделение вируса из крови, выявление вирусных антигенов и вирусной РНК. Такие признаки, как снижение числа лимфоцитов CD4 и изменение соотношения CD4/CD8, также указывают на ВИЧ-инфекцию, однако неспецифичны для нее и наблюдаются и при других заболеваниях. Наиболее распространенный метод лабораторной диагностики ВИЧ-инфекции - твердофазный ИФА. Его чувствительность и специфичность достигает 99%. Ложноположительные результаты чаще всего наблюдаются в группах населения с низкой распространенностью ВИЧ. Они могут быть обусловлены вакцинацией, например против гриппа. Положительный результат, полученный с помощью твердофазного ИФА, должен быть подтвержден результатами иммуноблоттинга. Хотя иммуноблоттинг - высокочувствительный и специфичный метод выявления антител к ВИЧ, из-за высокой стоимости и длительности для массовых исследований он не применяется. Результаты иммуноблоттинга считаются положительными, если выявляются антитела хотя бы к 3 белкам, один из которых кодируется генами env, другой - генами gag, третий - генами pol. Если обнаруживаются антитела к одному или двум белкам, результат считается сомнительным и требует подтверждения. В большинстве лабораторий диагноз ВИЧ-инфекции ставится, если одновременно выявляются антитела к белкам p24, p31, gp41 и gp120/gp160.

б. Определение антигена p24. Твердофазный ИФА позволяет выявить даже несколько пикограммов антигена p24. Образование комплексов между p24 и эндогенными антителами снижает чувствительность метода. Для расщепления иммунных комплексов их обрабатывают кислотой. Этот метод используется при обследовании больных на ранней стадии ВИЧ-инфекции, когда антитела к ВИЧ отсутствуют.

2. Выделение вируса из крови - очень чувствительный и специфичный способ диагностики ВИЧ-инфекции. Вирус можно также определить в культуре лимфоцитов и моноцитов больного. Поскольку эти методы сложны и требуют больших материальных затрат, в настоящее время они применяются лишь в научных целях.

3. ПЦР - относительно новый метод, основанный на амплификации ДНК или РНК вируса. Основное преимущество этого метода заключается в его чувствительности, позволяющей определить минимальное количество нуклеиновых кислот. Однако высокая чувствительность не позволяет применять этот метод для исследования проб, загрязненных другими микробами. В связи с этим ПЦР проводят лишь в специализированных лабораториях, строго соблюдая условия стерильности. ПЦР относится к количественным методам исследования вирусного генома, поэтому может быть использована для оценки эффективности лечения. Другой метод анализа ДНК, так называемый метод разветвленной ДНК, основан на применении синтетической ДНК, которая содержит один участок, комплементарный фрагменту вирусной РНК, и множество участков, комплементарных искусственно созданному олигонуклеотидному зонду, меченному люминесцентным красителем. Этот метод менее чувствителен, чем ПЦР, однако более прост, а применение хемилюминометра позволяет быстро оценить его результаты. Существуют и другие методы анализа нуклеиновых кислот ВИЧ (см. табл. 19.3 ). Диагностика ВИЧ, основанная на исследовании вирусного генома, проводится только в специализированных лабораториях.

Д. Лечение ВИЧ-инфекции. Репликацию вируса можно остановить на разных стадиях его жизненного цикла. Существуют противовирусные препараты, которые блокируют прикрепление вируса к клеточной мембране, обратную транскрипцию ДНК с вирусной РНК, сборку вирусных РНК и белков (см. табл. 19.4 ). Зидовудин - первый ингибитор обратной транскриптазы, одобренный для применения при ВИЧ-инфекции. Сначала этот препарат назначался в высоких дозах (более 1 г/сут внутрь или в/в), что приводило к угнетению кроветворения, развитию нейтропении и тяжелой анемии. В настоящее время зидовудин назначается в дозе 400-600 мг/сут внутрь или в/в, это не снижает его терапевтическое действие, но уменьшает риск побочного (см. табл. 19.5 ). FDA одобрены и другие ингибиторы обратной транскриптазы: диданозин , зальцитабин , ставудин , ламивудин и трифлуридин .

4. Профилактика. В отсутствие профилактики пневмоцистная пневмония рецидивирует в течение года у 25-60% больных. Профилактика пневмоцистной пневмонии показана в следующих случаях: 1) при пневмоцистной пневмонии в анамнезе; 2) если число лимфоцитов CD4 меньше 200 мкл –1 (или составляет менее 20% от общего числа T-лимфоцитов); 3) при лихорадке и кандидозе рта, если число лимфоцитов CD4 меньше 300-350 мкл –1 . Препарат выбора для профилактики пневмоцистной пневмонии - ТМП/СМК . При его непереносимости назначают пентамидин в аэрозоле, 1 раз в месяц (см. табл. 19.7 ). Рецидивы пневмоцистной пневмонии при профилактическом применении пентамидина возникают в течение года у 20% больных (по сравнению с 4-5% - при применении ТМП/СМК ). Кроме того, при использовании пентамидина чаще отмечаются бронхоспазм, поражение верхушек легких, внелегочная инфекция и пневмоторакс, обусловленный субплевральными очагами пневмонии. Изредка наблюдаются гипогликемия, гипергликемия и острый панкреатит.

Б. Инфекция, вызванная Mycobacterium avium-intracellulare. Частое осложнение СПИДа - диссеминированная инфекция, вызванная Mycobacterium avium-intracellulare. Показано, что эта инфекция значительно снижает продолжительность жизни больных СПИДом, а ее лечение приводит к улучшению состояния и повышает выживаемость. Риск инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare, особенно высок при значительном снижении числа лимфоцитов CD4. Это инфекционное осложнение возникает в течение года примерно у 8% больных, число лимфоцитов CD4 у которых ниже 100 мкл –1 . Если число лимфоцитов CD4 более 100 мкл –1 , диссеминированная инфекция, вызванная этим возбудителем, возникает гораздо реже.

1. Эпидемиология. Mycobacterium avium-intracellulare - условно-патогенные микроорганизмы, которые обычно обнаруживаются в почве и воде. Наиболее частый источник заражения - загрязненная вода.

2. Диагностика. Инфекцию, вызванную Mycobacterium avium-intracellulare, исключают у всех больных СПИДом с бактериемией. Выявление возбудителя в кале и жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, не служит абсолютным показанием к лечению, поскольку может быть следствием носительства, а не инфекции. Об инфекции обычно свидетельствует повторное выявление возбудителя в одном и том же органе, например в легких или ЖКТ.

3. Профилактика и лечение. Обычно назначают хинолоны, рифампицин , этамбутол , клофазимин внутрь или аминогликозиды в/в или в/м (см. табл. 19.8 ). Клофазимин применяют в комбинации с другими препаратами, поскольку он усиливает их действие и обладает большим T 1/2 . Часто назначают этамбутол , 15-25 мг/кг/сут внутрь. Изониазид не применяют, так как Mycobacterium avium-intracellulare обычно устойчивы к нему. Показано, что для профилактики инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare, эффективен рифабутин (производное рифампицина ). Недавно проведенные исследования продемонстрировали, что профилактика рифабутином снижает риск диссеминированной инфекции, вызванной этим возбудителем, примерно на 50%. Проходят испытания рифабутина для лечения этой инфекции. Активность ципрофлоксацина и других хинолонов в отношении Mycobacterium avium-intracellulare у разных больных неодинакова. Амикацин - наиболее эффективный в отношении Mycobacterium avium-intracellulare аминогликозид. Амикацин назначают в дозе 7,5-15 мг/кг/сут в/в или в/м. Препарат обладает ототоксическим и нефротоксическим действием, поэтому должен применяться с осторожностью. В последнее время при инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare, стали широко применять кларитромицин и азитромицин - антибиотики из группы макролидов. Показано, что у взрослых ВИЧ-инфицированных кларитромицин в дозе 1-2 г/сут внутрь снижает число микобактерий в крови. Однако монотерапия кларитромицином приводит к появлению устойчивых штаммов. Азитромицин активирует макрофаги и обладает более длительным действием. В настоящее время проводится испытание комбинации макролидов и рифабутина для профилактики инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare; профилактика показана всем больным, число лимфоцитов CD4 у которых ниже 100 мкл –1 .

В. Туберкулез. Резкое повышение заболеваемости туберкулезом во всем мире связывают, в частности, с эпидемией ВИЧ-инфекции. Особенно распространен туберкулез среди ВИЧ-инфицированных инъекционных наркоманов.

1. Клиническая картина. У ВИЧ-инфицированных чаще, чем у других больных, наблюдается внелегочный туберкулез. Чем больше число лимфоцитов CD4, тем типичнее протекает заболевание. Среди атипичных форм туберкулеза у ВИЧ-инфицированных следует отметить туберкулез лимфоузлов и генерализованные формы туберкулеза.

2. Диагностика. Диагноз основан на выявлении возбудителя в посевах мокроты, реже - крови, мочи и костного мозга. Лечение назначают после определения чувствительности возбудителя к антибиотикам. Туберкулиновые пробы у ВИЧ-инфицированных считаются положительными при диаметре папулы 5 мм. Однако они малоинформативны, поскольку часто бывают отрицательными.

3. Профилактика и лечение. Если туберкулиновые пробы положительны, профилактически назначают изониазид : взрослым - 300 мг/сут внутрь или в/м, детям - 10 мг/кг/сут (не более 300 мг/сут) внутрь или в/м в течение 8-12 мес. ВИЧ-инфицированным, входящим в группу риска заражения туберкулезом: иммигрантам из развивающихся стран, лицам, имевшим контакт с больными туберкулезом, также назначают изониазид . В настоящее время увеличилось количество летальных исходов, обусловленных устойчивыми к противотуберкулезным препаратам штаммами Mycobacterium tuberculosis. При подозрении на туберкулез, вызванный устойчивыми штаммами, одновременно назначают 5 противотуберкулезных препаратов, например изониазид , рифампицин , пиразинамид , этамбутол и этионамид .

Г. Токсоплазмоз

1. Клиническая картина. Токсоплазмоз у ВИЧ-инфицированных обычно возникает вследствие реактивации латентной инфекции. При СПИДе токсоплазмоз чаще всего проявляется энцефалитом, для которого характерна диффузная или очаговая неврологическая симптоматика: лихорадка, головная боль, нарушение сознания, эпилептические припадки.

2. Диагностика. При КТ и МРТ головного мозга выявляются множественные абсцессы с кольцевидным затемнением. Исследование СМЖ выявляет неспецифические изменения и проводится для исключения другой оппортунистической инфекции ЦНС, например криптококкового менингита. Возможны внемозговые проявления токсоплазменной инфекции, например хориоретинит, перитонит, пневмония, лимфаденит. Диагноз токсоплазмоза можно поставить лишь при выявлении токсоплазм в биоптате пораженной ткани. Серологическая диагностика токсоплазмоза при СПИДе затруднена, поскольку повышение уровня IgM к возбудителю удается выявить нечасто, а у 15% ВИЧ-инфицированных отсутствуют и IgG.

3. Лечение. Если клиническая картина характерна для токсоплазмоза, назначают эмпирическое лечение. Применяют сульфадиазин в комбинации с пириметамином , для снижения токсического действия на костный мозг дополнительно назначают фолиевую кислоту (см. табл. 19.9 ). При непереносимости сульфаниламидов назначают клиндамицин в высоких дозах: взрослым - 600 мг внутрь каждые 6 ч, детям - 16-20 мг/кг/сут внутрь в 4 приема. Вместо клиндамицина можно применять азитромицин или кларитромицин . Проводятся клинические испытания атоваквона при токсоплазмозе. Курс лечения длится 2-4 мес, после чего указанные антимикробные средства назначаются пожизненно в более низких поддерживающих дозах.

4. Профилактика токсоплазмоза окончательно не разработана, однако чаще всего назначают низкие дозы сульфадиазина в комбинации с пириметамином . Некоторые авторы предлагают назначать пириметамин , дапсон с пириметамином и современные макролиды. Возможно, профилактика пневмоцистной пневмонии эффективна также в отношении токсоплазмоза.

Д. Криптоспоридиоз. Простейшие рода Cryptosporidium - повсеместно встречающиеся возбудители. При нормальном иммунитете они вызывают непродолжительный понос, который проходит без лечения. При СПИДе криптоспоридиоз проявляется тяжелой хронической диареей, схваткообразной болью в животе, синдромом нарушенного всасывания и дегидратацией.

1. Диагностика. Диагноз основан на выявлении возбудителя в кале или биоптате тонкой кишки.

2. Эффективных способов лечения криптоспоридиоза не существует. По результатам неконтролируемых исследований, при криптоспоридиозе может быть эффективен паромомицин - препарат, обычно применяемый при лямблиозе и амебиазе. Для уменьшения потери жидкости через ЖКТ применяют аналоги соматостатина , для уменьшения поноса и предупреждения дегидратации - антидиарейные средства, например ломотил , в/в инфузию жидкости, полное парентеральное питание. При СПИДе криптоспоридиоз может вызывать склерозирующий холангит.

Е. Изоспориаз. Isospora belli чаще поражает жителей стран Карибского бассейна. В США изоспориаз встречается менее чем у 1% ВИЧ-инфицированных. Клиническая картина напоминает криптоспоридиоз: наблюдается обильный водянистый стул и схваткообразная боль в животе.

1. Диагностика. Диагноз основан на выявлении возбудителя в кале.

2. Лечение. Препарат выбора - ТМП/СМК .

Ж. Герпетическая инфекция

1. Инфекция, вызванная вирусом Эпштейна-Барр. Волосатая лейкоплакия рта - поражение слизистой языка и щек, связанное с активацией латентной инфекции, вызванной вирусом Эпштейна-Барр. На пораженной слизистой появляются белые бляшки. Однако в отличие от кандидоза при волосатой лейкоплакии рта бляшки покрыты бороздками.

а. Диагностика. Диагноз ставят на основании клинической картины заболевания и выявления вируса Эпштейна-Барр с помощью иммуногистохимического метода в биоптате слизистой.

б. Лечение. Препарат выбора - ацикловир . Из-за большой распространенности и затяжного течения инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, у больных СПИДом серьезной проблемой становится появление штаммов возбудителя, устойчивых к ацикловиру . У больных, инфицированных устойчивым к ацикловиру вирусом простого герпеса, часто снижена активность тимидинкиназы, под действием которой ацикловир превращается в активную форму и ингибирует вирусную ДНК-полимеразу. Контролируемые испытания показали, что в отношении вируса простого герпеса, устойчивого к ацикловиру , эффективны фоскарнет и видарабин , однако видарабин вызывает больше побочных эффектов.

3. Инфекция, вызванная вирусом varicella-zoster, часто бывает одним из первых проявлений СПИДа. При ВИЧ-инфекции она часто рецидивирует и может поражать несколько дерматомов. К редким проявлениям инфекции, вызванной вирусом varicella-zoster, относятся эзофагит и некротизирующий ретинит. Изредка, особенно у ВИЧ-инфицированных детей, наблюдается диссеминированная инфекция, которая сопровождается поражением многих органов, в том числе легких, и приводит к смерти.

а. Диагностика. Диагноз инфекции, вызванной вирусом varicella-zoster, ставят на основании клинической картины, гистологического исследования (внутриядерные включения) и выделения вируса в культуре клеток.

И. Рецидивирующие бактериальные инфекции также характерны для СПИДа. К наиболее распространенным возбудителям относятся Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, стафилококки и грамотрицательные палочки, в том числе Pseudomonas spp. Бактериальные инфекции при СПИДе характеризуются частыми рецидивами, бактериемией и одновременным поражением многих органов. Среди других возбудителей следует отметить Nocardia spp., Listeria spp., Shigella spp., Salmonella spp. и Bartonella henselae. При ВИЧ-инфекции повышен риск пневмонии, вызванной Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae. Источником инфекции обычно служат придаточные пазухи носа, поскольку у ВИЧ-инфицированных часто наблюдаются рецидивирующие синуситы. Инфекция, вызванная Salmonella spp. и Campylobacter spp., обычно проявляется поражением ЖКТ, реже - сепсисом. Bartonella spp. вызывает бактериальный ангиоматоз. Это заболевание дифференцируют с саркомой Капоши. Назначают эритромицин или тетрациклины. Увеличение заболеваемости сифилисом в США связано с широким распространением этого заболевания среди ВИЧ-инфицированных. Следует отметить, что у ВИЧ-инфицированных при вторичном сифилисе серологические реакции часто бывают отрицательными, а при лечении по стандартным схемам часто наблюдаются рецидивы. Лечение сифилиса при ВИЧ-инфекции окончательно не разработано, в настоящее время проводятся клинические испытания разных лекарственных средств (см. табл. 19.11 ).

III. Злокачественные новообразования

А. Саркома Капоши - самое частое злокачественное новообразование у ВИЧ-инфицированных. Саркома Капоши выявляется у 15-20% ВИЧ-инфицированных гомосексуалистов, у остальных больных она встречается реже. С начала эпидемии ВИЧ-инфекции заболеваемость саркомой Капоши среди гомосексуалистов постоянно уменьшается.

1. Клиническая картина. Саркома Капоши может проявиться поражением кожи или генерализованным поражением внутренних органов. На коже появляются папулы и узлы багрового или фиолетового цвета. Часто поражаются лимфоузлы, возможна лимфедема конечностей. Характерно безболезненное поражение слизистой щек и десен. При генерализованной форме саркомы Капоши поражаются легкие, лимфоузлы, печень и ЖКТ. Поражение ЖКТ приводит к хронической кровопотере, реже - к массивному кровотечению. Поражение легких при саркоме Капоши приходится дифференцировать с пневмоцистной пневмонией и поражением легких при других оппортунистических инфекциях. При саркоме Капоши в легких нередко выявляются двусторонние ограниченные затемнения, часто в сочетании с плевральным выпотом.

2. Диагностика. Диагноз саркомы Капоши основан на данных физикального и гистологического исследований. Сходные поражения кожи и слизистых возможны при грибковой инфекции (например, криптококковой) и бактериальном ангиоматозе. При подозрении на генерализованную форму саркомы Капоши проводят бронхоскопию и эзофагогастродуоденоскопию. Биопсию обычно не производят из-за высокого риска кровотечения.

Б. Лимфогранулематоз и неходжкинские лимфомы. Распространенность этих заболеваний среди ВИЧ-инфицированных выше, чем среди населения в целом. Особенно часто встречаются неходжкинские лимфомы, в том числе лимфома Беркитта, обусловленная вирусом Эпштейна-Барр. Стандартные схемы химиотерапии обычно неэффективны. Поскольку ВИЧ-инфекция, а также лечение зидовудином и оппортунистические инфекции приводят к угнетению кроветворения, полихимиотерапия при ВИЧ-инфекции чаще сопровождается осложнениями.

1. Первичная лимфома ЦНС - самое распространенное злокачественное новообразование ЦНС при ВИЧ-инфекции. Лимфомы ЦНС характеризуются быстрым ростом и плохо поддаются лечению.

2. Диагностика. Объемное образование головного мозга выявляется при МРТ или КТ. Дифференциальную диагностику проводят с токсоплазмозом.

3. Лечение. Химиотерапия и лучевая терапия уменьшают размер опухоли, но не приводят к излечению, поэтому на поздних стадиях ВИЧ-инфекции это лечение проводят далеко не во всех случаях. Показано, что молграмостим и филграстим уменьшают токсическое действие цитостатиков (блеомицина , метотрексата , доксорубицина , циклофосфамида , винкристина ) и дексаметазона на костный мозг у больных СПИДом и делают возможным проведение химиотерапии. Действие колониестимулирующих факторов на опухоль неизвестно.

В. Другие злокачественные новообразования. При ВИЧ-инфекции повышен риск рака шейки матки, заднего прохода и заднепроходного канала. Предполагается, что в развитии этих опухолей играет роль вирус папилломы человека. По данным последних исследований, распространенность злокачественных новообразований, вызванных вирусом папилломы человека, среди ВИЧ-инфицированных постоянно возрастает. При этих злокачественных новообразованиях применяют хирургическое лечение, химиотерапию и лучевую терапию.

***********************************

/ 4
ХудшийЛучший

Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) вызывает инфекционное заболевание, связанное с первичным поражением СИ и развитием ярко выраженного вторичного иммунодефицита, на фоне которого активируется условно-патогенная и непатогенная микрофлора. Заболевание имеет фазовое течение. Период выраженных клинических проявлений болезни был назван синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), хотя в настоящее время по рекомендации ВОЗ принят термин "ВИЧ-инфекция".

Вирус ВИЧ (типа I и II) относится к семейству Retroviridae. Он был открыт в мае 1983 г. JI. Монтанье во Франции и Р. Галло в США.

Вирус имеет палочковидную или овальную (реже круглую) форму, Диаметр его 100-140 нм, содержит внешнюю липидную оболочку.

Геном ВИЧ представлен двумя идентичными однонитчатыми РНК и содержит 3 структурных гена: gag, env, pol. Первый кодирует белковые АГ оболочки вируса (р18 и р24), 2-й - гликопротеидные АГ gp41 и gpl20, 3-й - РНК-зависимую ДНК-полимеразу (ревертазу) - фермент, осуществляющий обратную транскрипцию - синтез ДНК по матрице РНК вируса. Эта ДНК встраивается в клеточный геном и называется провирусом.

Жизненный цикл вируса состоит из 4 основных стадий:

Адсорбция и проникновение вируса в клетку;

Высвобождение вирусной РНК, синтез двунитчатой ДНК провируса (обратная транскрипция) и интеграция провируса в геном клетки хозяина. В таком состоянии геном вируса может передаваться неопределенно долго в клеточных поколениях, обусловливая длительное латентное течение инфекции;

Синтез РНК, трансляция и формирование вирусных белков;

Сборка, созревание и высвобождение вновь образованных вирусов. Этот процесс происходит спорадически и только в некоторых зараженных клетках.

Источником инфекции служит вирусоноситель. Он выделяет вирус со всеми биологическим жидкостями. В достаточной для заражения концентрации вирус содержится в сыворотке крови, сперме, редко в слюне. Механизм передачи требует обязательного попадания вируса в кровь.

Пути передачи: половой, особенно при гомосексуальном контакте, парентеральный через инфицированные препараты крови, загрязненные медицинские инструменты, а также - трансплацентарный. В соответствии с путями передачи различают группы риска: гомо - и бисексуалы, наркоманы, больные гемофилией, дети больных родителей, больные, которым часто переливают кровь, а также медработники.

Вирус неустойчив в окружающей среде. Он погибает при температуре 56°С в течение 30 мин, чувствителен ко всем дезинфектантам, однако достаточно устойчив к высушиванию,

Патогенез заболевания

Одним из основных механизмов ВИЧ-инфекции является специфическое взаимодействие гликопротеина gpl20 оболочки ВИЧ с белком-рецептором CD4, который имеется на поверхности Т-лимфоцитов хелперов-индукторов, а также - макрофагов, моноцитов, астроцитов.

Кроме хелперного звена поражаются и другие звенья иммунитета, продукция иммуноглобулинов В-клетками, возникает дефицит некоторых компонентов комплемента и т. д.

Разрушение Т-хелперов ведет к глубокому расстройству СИ. Снижается соотношение Т-хелперы/Т-супрессоры. Оно становится меньше 1,0 (0,5-0,005) при норме 1.4 - 2.0. Падает и абсолютное число Т-хелперов (при клинически развернутом СПИД - менее 400 клеток/мл (норма - 800-1000 клеток/мл).

Поражение иммунитета является причиной развития инфекций условно-патогенными микроорганизмами: Pneumocystis carinii, Herpes symplex, Cryptococcus neoformans, Toxoplasma gondii, Candida albicans и т. д.

Клиническая классификация ВИЧ-инфекции

В течении ВИЧ-инфекции можно видеть несколько стадий, постепенно переходящих одна в другую.

Первичная реакция организма на внедрение ВИЧ обычно сопровождается выработкой антител. Однако от момента заражения до выработки антител обычно проходит в среднем от трех недель до трех месяцев, у 15-25% инфицированных появление антител к ВИЧ в организме проявляется первичной манифестацией.

1. Острая инфекция. Чаще всего встречается между 6-12 неделей после инфицирования, но может появиться и через 1 неделю, и через 8-12 месяцев, и позднее. Наблюдается мононуклеозоподобный синдром (лихорадка, моноцитоз). Так же эта стадия может протекать в субклинической форме.

2. Асимптомная инфекция (вирусоносительство). Характеризуется отсутствием каких-либо симптомов. Отнесение лиц к этой группе осуществляется на основании данных эпидемиологического анамнеза и лабораторных исследований. Доказательством служит наличие противовирусных антител.

3. Персистирующая генерализованная лимфаденопатия. Характеризуется наличием выраженной лимфоаденопатии в течение трех и более месяцев у лиц с эпидемиологическими и лабораторными данными.

4. СПИД-ассоциированный симптомокомплекс (пре-СПИД). Эта стадия характеризуется следующими признаками: потерей массы тела до 10% и более; необъяснимой лихорадкой на протяжении 3-х месяцев и более; диареей, длящейся более 1 месяца; синдромом хронической усталости; грибковыми, вирусными, бактериальными поражениями кожи и слизистых; повторным или диссеминированным опоясывающим лишаем, саркомой Капоши; повторными или стойкими вирусными, бактериальными, грибковыми, протозойными поражениями внутренних органов.

5. СПИД. Нарастают оппортунистические инфекции и опухоли в результате развития глубокого иммунодефицита, истощения, что приводит к смерти через 5-10 лет. В ряде случаев заболевание развивается более быстро и уже через 2-3 года переходит в терминальную стадию.

Лабораторная диагностика ВИЧ-инфекции

В лабораторной практике обычно исследуют сыворотку больного для обнаружения AT к антигенам вируса ВИЧ. Это исследование обычно проводят в 2 этапа: на первом из них определяют AT к вирусным белкам при помощи иммуноферментного анализа (ИФА). На втором этапе положительные сыворотки исследуют методом иммуноблотинга, в котором выявляют антитела против индивидуальных антигенов вируса. При выявлении антител не менее, чем к трем антигенам (например к gpl20, gp41 и р24) человека считают ВИЧ-инфицированным.

Лечение ВИЧ-инфекции

Для лечения принимают препараты, способные замедлить репликацию ВИЧ-вирусов, ингибиторы обратной транскрипгазы. Это азидотиыидкн (АЗТ), который в организме превращается в АЗТ-трифосфат, включается вместо тимидинтрифосфата в вирусную ДНК и синтез дальнейшей цепи прекращается. Препарат увеличивает время выживания больных с далеко зашедшим СПИДом приблизительно на год. К препарату может возникать устойчивость и тогда его чередуют с дидезоксицитидином. В последнее время для лечения ВИЧ-инфекции используется новый класс химиопрепаратов - ингибиторы вирусных протеаз. При комбинировании азидотимидина с новыми лекарственными средствами (криксиван, инвираза, зерит) прогрессирование болезни существенно замедляется. Вирус перестает обнаруживаться в биологических жидкостях, у больного восстанавливается система иммунитета. Однако окончательную оценку эта перспективная комбинация препаратов получит только после длительного наблюдения за больными с ВИЧ-инфекцией. Помимо этого, все эти средства обладают выраженным побочным действием (развивается диарея, появляются признаки почечно-каменной болезни и т. д.) Стоимость лечения одного больного по такой схеме превышает 20 тыс долларов в год.

Профилактика ВИЧ-инфекции

Выявление ВИЧ-инфицированных лиц среди угрожаемых контингентов (лица, контактные с инфицированными, проститутки, наркоманы, подозрительные больные).

Предупреждение инфицирования медицинского инструментария, лекарств, препаратов крови.

Пропаганда знаний по предупреждению заражения ВИЧ при половых контактах (исключение случайных связей, применение средств индивидуальной защиты).

Предупреждение заражения медработников при контакте с больными и их биологическими жидкостями (кровь, секреты, экссудаты, моча и т. д.).

Сейчас предпринимаются попытки создать вакцины на основе белка gpl20 и антиидиотипические вакцины на основе AT против CD4, однако по-прежнему главными остаются неспецифические профилактические меры.

ВИЧ относится к семейству ретровирусов.

Вирион имеет сферическую форму, диаметром 100–150 нм. Кубический тип симметрии. Наружная (суперкапсидная) оболочка вируса состоит из бимолекулярного слоя липидов, который имеет происхождение из клеточной мембраны клетки хозяина. Из нее выступают шипы двух типов:

1) gp 120 (обладает рецепторной функцией);

2) gp 41 (обладает якорной функцией).

В эту мембрану встроены рецепторные образования. Под наружной оболочкой располагается сердцевина вируса (кор), которая имеет форму усеченного конуса. Промежуток между наружной вирусной мембраной и сердцевиной вируса заполнен матриксным белком. Внутри сердцевины располагаются две одинаковые молекулы вирусной РНК, связанные с низкомолекулярными белками р6 и р7.

Каждая молекула РНК содержит девять генов ВИЧ:

1) структурные (три гена);

2) регуляторные (три гена, они не кодируют структурных компонентов вируса, но, попав в клетку, кодируют образование веществ, которые либо угнетают активность структурных генов, либо активируют);

3) дополнительные (три гена, они содержат информацию, необходимую для продукции белков, которые управляют способностью вируса инфицировать клетку, реплицироваться и вызывать заболевание).

Выделяют три группы структурных генов:

1) gag (кодируют образование структурных белков сердцевины вируса);

2) pol (направляют синтез белков – вирусных ферментов);

3) ent (кодируют синтез оболочечных белков gp 120 и gp 41).

Концы каждой молекулы РНК содержат дублированную последовательность РНК. Эти участки действуют как переключатели для управления процессом вирусной транскрипции, взаимодействуя с белками ВИЧ или белками клетки хозяина.

Кроме РНК, там же находятся вирусные ферменты:

1) обратная транскриптаза; осуществляет синтез вирусной ДНК с молекулы вирусной РНК;

2) протеаза; участвует в «нарезании» предшественников вирусных белков при созревании новой вирусной частицы;

3) эндонуклеаза (интеграза); производит встраивание вирусной ДНК в геном клетки хозяина, в результате чего образуется провирус.

Антигенными свойствами обладают:

1) белки сердцевины;

2) оболочечные гликопротеины. Характеризуются высоким уровнем антигенной изменчивости, который определяется высокой скоростью замен нуклеотидов.

Интенсивная антигенная изменчивость ВИЧ происходит в организме больных в ходе инфекции и у вирусоносителей. Она дает возможность вирусу «скрыться» от специфических антител и факторов клеточного иммунитета, что приводит к хронизации инфекции.

В обычных культурах клеток ВИЧ не культивируется. Для культивирования используется культура Т-лимфоцитов с хелперной функцией.

В организме вирусы взаимодействуют с СD-4 рецепторами, которые располагаются на поверхности иммунокомпетентных клеток – лимфоцитов, макрофагов. Взаимодействие вируса с клеткой-мишенью включает в себя четыре стадии:

1) адсорбцию к СD-4 рецепторам;

2) прокол клетки и эндоцитоз;

3) депротеинизацию с участием протеинкиназ клетки хозяина;

4) синтез ДНК на матрице РНК с участием обратной транскриптазы.

ДНК вируса включается в геном клетки, затем происходит синтез вирусных компонентов – белков, затем – самосборка вириона и его отпочкование, в ходе которого вирус приобретает суперкапсид.

Взаимодействие вируса с клеткой может быть различным:

1) вирус может персистировать в клетке, ничем себя не проявляя, у него может отсутствовать синтез нуклеиновых кислот и белков;

2) медленное размножение и отпочкование вируса и инфицирование новых клеток;

3) быстрое размножение вируса в клетке, гибель ее и выход вируса.

Инфекция начинается с внедрения вируса в организм человека. Патогенез ВИЧ-инфекции включает в себя пять основных периодов:

1) инкубационный период продолжается от инфицирования до появления антител и составляет от 7 до 90 дней. Вирус размножается экспотенциально. Никаких симптомов не наблюдается. Человек становится заразным через неделю;

2) стадия первичных проявлений характеризуется взрывообразным размножением вируса в различных клетках, содержащих СD-4 рецептор. В этот период начинается сероконверсия. Клинически эта стадия напоминает любую острую инфекцию: наблюдаются головная боль, лихорадка, утомляемость, может быть диарея, единственным настораживающим симптомом является увеличение шейных и подмышечных лимфоузлов. Эта стадия продолжается 2–4 недели;

3) латентный период. В этот период вирус замедляет свою репликацию и переходит в состояние персистенции. Латентный период длится 5-10 лет. Единственным клиническим симптомом является лимфаденопатия – увеличение практически всех лимфоузлов. Уменьшается количество Т-хелперов по отношению к Т-супрессорам, исчезают реакции гиперчувствительности замедленного типа;

4) СПИД-ассоциированный комплекс (пре-СПИД). Вирус начинает интенсивно размножаться во всех тканях и органах, взрывообразно реплицироваться с повреждением клеток. Наиболее сильно повреждаются Т-хелперы, происходит полная их деструкция, что приводит к дерегуляции всей иммунной системы, резко снижается иммунитет (как гуморальный, так и клеточный);

5) собственно СПИД. Наблюдается полное отсутствие иммунного ответа. Длительность – примерно 1–2 года, непосредственной причиной смерти являются вторичные инфекции.

Источниками вируса являются больные и вирусоносители.

Пути передачи вируса:

1) заражение при половом контакте;

2) парентеральное заражение кровью при гемотрансфузиях, медицинских манипуляциях, операциях;

3) передача новорожденным через плаценту, в родовых путях, при грудном вскармливании.

Возможно заражение в парикмахерских, при пользовании зубными щетками, нанесении татуировок.

ВИЧ присутствует у больного человека во всех клетках, где есть СD-4 рецепторы – это Т-хелперы, тканевые макрофаги, в клетках кишечника, слизистых и т. д. У инфицированного человека вирус выделяется со всеми биологическими жидкостями: максимальное количество его находится в крови и в семенной жидкости. Среднее количество вируса – в лимфе, ликворе, отделяемом влагалища. Еще меньше вируса в молоке кормящей матери, слюне, слезах, поте. Содержание вируса в них таково, что этого недостаточно, чтобы вызвать инфекцию.

Основные группы риска – наркоманы, пациенты с гемофилией, гомосексуалисты, проститутки.

ВИЧ характеризуется низкой устойчивостью к воздействию физических и химических факторов. Нагревание при 560 °C в течение 30 мин приводит к снижению инфекционного титра вируса в 100 раз, а более высокие температуры быстро и полностью инактивируют вирус. Чувствителен к действию детергентов и дезинфектантов. ВИЧ устойчив к высушиванию. Его инфекционность сохраняется в течение 4–6 дней при комнатной температуре. Малочувствителен к действию УФ-излучения.

Лабораторная диагностика:

1) скрининг антител против ВИЧ с помощью иммуноферментного анализа (от начала второго периода и до смерти инфицированного). Если реакция положительная, ставится повторная с другой сывороткой и на более совершенной системе. Затем проводится иммуноблодинг;

2) диагностикум ВИЧ-2 (при подозрении на ВИЧ-инфекцию и при отрицательных реакциях на ВИЧ-1);

3) заражение культур Т-хелперов. Вирус обнаруживают по цитопатическому действию, в серологических реакциях, по обратной транскриптазной активности;

4) гибридизационные тесты с использованием вирусоспецифических нуклеиновых зондов.

1) этиотропная терапия. Используют следующие препараты:

а) азидотимизин (инактивирует обратную транскриптазу вируса);

б) a-интерферон (удлиняет латентный период, подавляя репликацию);

2) иммуностимуляция: вводят интерлейкин-2, интерфероны и иммуноглобулины;

3) лечение опухолей, вторичных инфекций и инвазий.

Специфическая профилактика не разработана. Проводится испытание генно-инженерной вакцины, содержащей поверхностные гликопротеины вирусов.

КОМИТЕТ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ АДМИНИСТРАЦИИ СМОЛЕНСКОЙ ОБЛАСТИ

СМОЛЕНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

КАФЕДРА КЛИНИЧЕСКОЙ ИММУНОЛОГИИ И АЛЛЕРГОЛОГИИ

Е.В.Слабкая, Р.Я. Мешкова, Л.И.Беспалова, М.И.Коновалова, С.А.Аксенова

СПИД – инфекция иммунной системы

Учебно-методическое пособие

Смоленск, 2005

ПРЕДИСЛОВИЕ

СПИД - заболевание, поражающее иммунную систему. Однако многообра­зие клинических проявлений делает актуальной эту проблему для врачей всех специальностей. Знание клинических "маркеров" ВИЧ-инфекции, путей пере­дачи и мер профилактики, современных методов лабораторной диагностики, иммуно- и антиретровирусной терапии, правовых аспектов этой проблемы не­обходимо как для врачей широкого профиля, так и для узких специалистов.

В учебно-методическом пособии рассматриваются вопросы эпидемиологии, патогенеза, методов диагностики заболевания, используемых в клинической практике, изложены особенности течения и диагностики заболевания в детском возрасте, представлена современная клинико-иммунологическая классифика­ция, описаны антиретровирусные препараты, разрешенные для клинического применения, и принципы комплексной терапии и профилактики ВИЧ-инфекции.

В издание 2-ое, дополненное и переработанное внесены новые сведения о распространенности ВИЧ-инфекции в мире и в России, современные лабора­торные, клинические и эпидемиологические критерии диагностики этого забо­левания. Сегодня изменились приоритеты противодействия ВИЧ-инфекции, ко­торая уже не рассматривается как абсолютно фатальное заболевание, а является контролируемой при соблюдении соответствующих рекомендаций. В издании приведены современные рекомендации высокоактивной антиретровирусной те­рапии, новые схемы химиопрофилактики перинатальной передачи ВИЧ, а так­же парентерального и полового заражения, профилактики передачи ВИЧ в ме­дицинских учреждениях.

Учебно-методическое пособие предназначено для аллергологов-иммунологов, врачей-интернов, клинических ординаторов, студентов, а также для врачей различных специальностей

ЭПИДСИТУАЦИЯ В МИРЕ И В РОССИИ

Начавшаяся в конце 70-х годов пандемия ВИЧ-инфекции унесла жизни более 20 млн. человек. ВИЧ стал причиной заражения более 60 млн. человек, из них более 20 млн. уже умерли. Среди ВИЧ-инфицированных одна треть приходит­ся на людей в возрасте от 15 до 25 лет. По данным объединенной программы ООН и ВОЗ ежедневно в мире заражается более 14 тыс. человек.

Случаи ВИЧ выявлены во всех субъектах Российской Федерации. Сегодня в России зарегистрировано более 300 тыс. ВИЧ-инфицированных (302 749 на 1 01.2005г.). в то время как на конец 2000 года их было 63 тыс.

Диагноз СПИД поставлен 1258 пациентам, включая 196 детей. Умерло с ди­агнозом СПИД 6257 ВИЧ-инфицированных, из них 299 детей

Главным фактором риска заражения в России остается внутривенное введе­ние наркотиков, в то же время отмечается увеличение числа лиц, заразившихся половым путем. Как и во всем мире отмечается феминизация эпидемии. Обра­щает внимание увеличение до 50% доли женщин фертильного возраста Значи­тельно возросло количество случаев ВИЧ-инфекции среди беременных от десятков в 1996 году до нескольких тысяч. Соответственно возросло и количество детей от ВИЧ-инфицированных матерей (11 384 ребенка на 1.01.2005г.)

В Смоленской области случаи ВИЧ-инфекции регистрируются с 1987 года. На начало 2005 зарегистрировано более 500 случаев ВИЧ-инфекции, умерло за все время наблюдения 34 ВИЧ-инфицированных (в т.ч. 10 от СПИДа). В 2004 году вновь выявлено 112 ВИЧ-инфицированных, 5 детей родилось от ВИЧ-инфицированных матерей.

В целом пораженность ВИЧ-инфекцией в Смоленской области составляет 57 на 100 000 населения, что в 1,3 раза выше, чем на начало 2004 года, и в 3,6 раза меньше республиканских показателей

Чтобы представить истинные масштабы эпидемии СПИДа, следует учесть, что на каждый диагностированный случай ВИЧ-инфекции приходится до 10 случаев нераспознанного заболевания.

ЭТИОЛОГИЯ

Вирус иммунодефицита человека относится к семейству РНК-содержащих ретровирусов, особенностью которых является наличие фермента обратной транскриптазы или ревертазы, к подсемейству так называемых медленных лентивирусов Для медленных вирусных инфекций характерна многолетняя ла­тентная фаза заболевания (фаза покоящегося вируса).

Структура ВИЧ включает нуклеокапсид (сердцевину) - основной белок р24. В нуклеокапсиде заключены две одноцепочечные молекулы РНК, связанные с ними белки р7 и р9, комплекс энзимов (ревертаза, интеграза, РНКполимераза, протеиназа) В зрелых вирионах содержится также белок Vpr.

Оболочка вируса является фрагментом мембраны клетки-хозяина с включе­нием белков, в том числе антигенов гистосовместимости. В оболочке локали­зуются гликопротеины gp160 (160 килодальтон), напоминающие по форме гриб. Надмембранная часть gp120 играет ключевую роль в механизме проник­новения вируса в клетку-мишень путем связывания с молекулами CD4 Значи­тельное количество молекул gp120 отрывается от вирусных частиц и попадает в кровь и ткани. Этот процесс называется шеддингом (от англ. "утечка") антигена и вносит существенный вклад в патогенез СПИДа.

Геном ВИЧ может существовать в 2-х видах, в виде геномной РНК и в виде ДНК, синтезированной на геномной РНК как на матрице и интегрированной в какую-либо хромосому клетки-хозяина. Эта вторая форма называется провирусом.

В структуре ВИЧ выделяют 3 группы генов:

env - кодирующие оболочечные антигены;

gag - кодирующие антигены сердцевины;

pol - ферментные гены.

Кроме того, ВИЧ-1 имеет 8 регуляторных генов, у ВИЧ-2 их 9. Вероятно, с этим связана большая способность ВИЧ-2 инфицировать клетки, не имеющие рецептор CD4.

Как и все ретровирусы ВИЧ обладает высокой изменчивостью и существует не иначе как в качестве множества квази-видов. Частота генетических ошибок

при репликации ВИЧ составляет 1 на 10000 репликаций, а геном вируса содер­жит 10000 нуклеотидов. Следовательно, ни один дочерний вирион не воспроиз­водит родительский в точности. Считают, что по мере прогрессирования ин­фекции происходит эволюция вируса от менее вирулентного к более вирулент­ному варианту.

ПУТИ ПЕРЕДАЧИ

Источником являются ВИЧ-инфицированные люди в любой период инфек­ционного процесса. Вирус обнаруживается во всех биологических жидкостях зараженного человека, но в разных титрах: максимальная концентрация в кро­ви, сперме, вагинальном отделяемом, а, например, в слюне и слезной жидкости могут находиться лишь единичные экземпляры вируса.

Важным фактором, влияющим на заразность, может быть стадия инфекции. При большинстве вирусных инфекций наивысшие титры вируса отмечаются на ранних стадиях, еще до образования антител. В случае ВИЧ эту фазу трудно диагностировать, поскольку она обычно бессимптомна, а гуморальный проти­вовирусный ответ еще слаб или вообще не выявляется. Тем не менее, эта стадия наиболее опасна для окружающих. Инфицированный человек наиболее заразен через короткое время после того, как заразился сам, а также в период наиболее тяжелых проявлений иммунодефицита.

Инфекция передается тремя путями: половым, парентеральным и от матери к плоду или ребенку (вертикальный путь).

Риск заражения половым путем тем выше, чем больше сексуальных партне­ров При половом сношении происходит как бы механическое "втирание" за­раженных секретов, что обеспечивает передачу вируса здоровому партнеру. Урологические и гинекологические воспалительные заболевания, травмы сли­зистых увеличивают возможность проникновения возбудителя в организм. Не исключена передача ВИЧ при "страстных поцелуях".

При парентеральной передаче наиболее опасным является переливание ин­фицированной крови и ее компонентов, плазмы. По существующим оценкам, вероятность инфицирования реципиента превышает 90% и является самой вы­сокой. Для тех стран, где донорскую кровь не проверяют на наличие ВИЧ, это актуальная проблема. В России вся донорская кровь тестируется на антитела к ВИЧ, однако, и в нашей стране зарегистрированы случаи заражения реципиен­тов, так как донорская кровь может быть взята в период "серонегативного ок­на" Другими способами парентерального заражения является трансплантация органов, искусственное оплодотворение, передача возбудителя через инфици­рованные медицинские инструменты, а также при инъекционном введении нар­котиков. По данным ВОЗ риск заражения при введении наркотиков группой лиц общим шприцем и иглой без их стерилизации составляет 30%. Этот путь распространения ВИЧ-инфекции является одним из основных в США и Запад­ной Европе, а с 1996 года он стал основным и в России.

Риск передачи ВИЧ от инфицированной матери плоду или ребенку уступает лишь риску при переливании крови. При первой беременности он составляет по разным данным от 15 до 50%, а при второй - возрастает до 75%. Передача инфекции может происходить через плаценту, во время прохождения плода по родовым путям и после рождения при грудном вскармливании. Степень риска заражения также зависит от стадии ВИЧ-инфекции у матери

Специалистами опровергнуты версии о возможном бытовом пути передачи ВИЧ при пожатии рук, через общую посуду и столовые приборы, при пользо­вании ванной и туалетом, которыми пользуются инфицированные и больные СПИДом, а также предположения о передаче инфекции через кровососущих насекомых ВИЧ не передается воздушно-капельным путем при кашле и чиха­нии.

Таким образом, на передачу ВИЧ-инфекции влияют следующие факторы: титр вируса, фаза инфекции, наличие травм, вторичной инфекции, особенности эпителиальных рецепторов, интенсивность экспозиции.

ПАТОГЕНЕЗ И МЕХАНИЗМЫ ИММУНОСУПРЕССИИ

Процесс инфицирования вирусом СПИДа какой-либо клетки можно разделить на следующие стадии:

Рецепция вируса (связывание вириона с поверхностью клетки) происходит через взаимодействие gp120 с молекулой CD4 на многих клетках, в том числе на лимфоцитах, макрофагах, клетках нервной системы (нейронах, микроглиальных клетках), через взаимодействие комплекса "ВИЧ - противовирусные антитела" с рецептором для Fc- фрагмента иммуноглобулинов (то есть антитела способствуют инфицированию клеток), через рецепцию комплекса ""ВИЧ -гамма-интерферон" большинством цитотоксических клеток. Геном ВИЧ может проникать в клетки-мишени в виде псевдовирусов, то есть под оболочкой другого вируса, например, вируса герпеса.

Проникновение ВИЧ внутрь клетки посредством слияния мембран вируса и клетки-мишени.

Высвобождение геномной РНК вируса, синтез ДНК на матрице РНК с участием обратной транскриптазы.

Интеграция ДНК провируса с помощью интегразы в геном клетки-хозяина, но трансляции с генов вируса не происходит (латентная стадия инфекции).

Транскрипция с ДНК провируса и формирование новых вирионов

Установлено, что в раннюю стадию ВИЧ-инфекции преобладают штаммы вируса с низкой репродуктивной активностью, получившие название "медлен­ных". По мере углубления иммунодефицита увеличивается доля штаммов ВИЧ с высокой активностью репликации ("быстрые").

Факторы, способствующие активации ВИЧ:

Факторы, приводящие к развитию вторичной иммунной недостаточности (стрессы, травмы, УФО, радиация, лекарственная полипрагмазия, алкоголизм и наркомания, беременность и др).

У иммунологически компрометированного человека больше вероятность развития ранней активной ВИЧ-инфекции (аутоиммунная патология, врожден­ный иммунодефицит и др)

Гипертермия, в отличие от других вирусных инфекций, способствует реп­ликации ВИЧ.

Антигены и митогены индуцируют пролиферацию лимфоцитов и, как след­ствие, приводят к развитию репродуктивной инфекции. ВИЧ умеет пользовать­ся механизмами активации иммуноцитов.

Генетическая предрасположенность, при этом доминирующая роль принад­лежит антигенам главного комплекса гистосовместимости. Особенно чувстви­тельны лица с генотипом HLA-DR5 и HLA-B35. Система антигенов предопре­деляет частоту заражения и особенности течения ВИЧ-инфекции среди пред­ставителей различных национальностей. Однако нет генетически устойчивых популяций людей.

ВИЧ обладает в первую очередь иммунотропным действием, во вторую оче­редь нейротропным, помимо этого вирус поражает другие органы и системы.

Вирус оказывает:

прямое деструктивное действие на СВ4-клетки (Т-лимфоциты, макрофаги, дендритные клетки), В-лимфоциты и др.;

гуморальное иммуносупрессивное действие растворимых вирусных бел­ков;

индуцирует дисфункцию иммунной системы (нарушает распознавание ан­тигенов и последующие стадии иммунного ответа) и патологические иммунные механизмы (апоптоз и аутоиммунное поражение CD4-лимфоцитов).

Прямое цитопатогенное действие вируса на инфицированные клетки приво­дит к их гибели. Сохранившие жизнеспособность ВИЧ-инфицированные клет­ки несут на своей мембране молекулы gp120, которые связываются с CD4-рецепторами здоровых клеток и вовлекают их в синцитий. В этом конгломерате клетки теряют свою жизнеспособность Образование синцития характерно толь­ко для ВИЧ-1, но не для ВИЧ-2. Кроме того, половина всех молекул gp120 су­ществует в растворимой форме и оказывает выраженное иммуносупрессивное действие на СО4-клетки, так как связь gp120-CD4 является отрицательным сиг­налом. Блокада CD4-рецепторов нарушает взаимодействие Т-хелперов с анти­генами главного комплекса гистосовместимости на поверхности антигенпрезентирующих клеток. Антигены ВИЧ вызывают поликлональную активацию гуморального звена иммунной системы. У ВИЧ-инфицированных пациентов прогрессивно снижается продукция цитокинов Th1-клетками и увеличивается секреция цитокинов Th2-клетками (ИЛ-4, ИЛ-10). Это приводит к гиперпро­дукции низкоаффинных антител (иммуноглобулинов классов А и М). В резуль­тате этого высоко изменчивый вирус сам ускользает от гуморальной защиты и истощает защиту против других антигенов.

Вследствие того, что оболочка вируса формируется из мембран клеток-хозяина на ней представлены аутоантигены инфицированного человека, в том числе антигены гистосовместимости 1-го и 2-го классов. В результате наступа­ет срыв естественной толерантности и развивается аутоиммунное поражение здоровых клеток.

Таким образом, создается ситуация "иммунного паралича" и гонку между квази-видами ВИЧ и факторами иммунной защиты с опережающим преимуще­ством выигрывает вирус.

ДИАГНОСТИКА ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

Диагностика ВИЧ-инфекции требует комплексного подхода и должна вклю­чать совокупность эпидемиологических, клинических и лабораторных критери­ев. Клинические и эпидемиологические показания для тестирования на ВИЧ регламентированы Приказом МЗ РФ №295 от 30.10.1995г.

Клинические показания:

указание на недавно перенесенное острое заболевание с гриппе- или мононуклеозоподобным синдромом;

лихорадка более 1 месяца;

увеличение лимфатических узлов 2 и более групп свыше 1 месяца;

необъяснимое снижение массы тела более 10%;

затяжные и рецидивирующие или неподдающиеся обычной терапии пневмонии;

подострый энцефалит с развитием слабоумия у ранее здоровых лиц;

ворсистая лейкоплакия языка;

рецидивирующие пиодермии;

хронические воспалительные заболевания репродуктивной системы у женщин неясной этиологии;

признаки ряда заболеваний (саркома Калоши, лимфома мозга, Т-клеточный лейкоз, легочный и внелегочный туберкулез, гепатит В и С, HBs-носительство, анемии разного генеза, кандидоз пищевода, глубокие микозы, за­болевания, передающиеся половым путем и др.).

Эпидемиологические показания.

Группы повышенного риска заражения:

наркоманы;

би- и гомосексуалисты, лица, ведущие беспорядочную половую жизнь;

реципиенты, получающие повторные переливания крови и ее компонен­тов;

некоторые профессиональные группы населения, участвующие в обследо­вании на ВИЧ или работающие с контаминированным материалом;

дети, рожденные от ВИЧ-инфицированных матерей.

Кроме того, по эпидпоказаниям обследуются доноры крови, плазмы, спермы и других биологических жидкостей и тканей (перед каждым получением мате­риала), а также беременные при постановке на учет.

Согласно существующему законодательству тестирование на ВИЧ-инфекцию требует обязательного документированного согласия и предтестового консуль­тирования обследуемого (Приказ МЗ РФ №170 от 16.08.1994г "О мерах по совершенствованию профилактики и лечения ВИЧ-инфекции"). Обязательному медицинскому освидетельствованию на ВИЧ подлежат только:

доноры крови, спермы и других биологических жидкостей, тканей и ор­ганов,

медицинский персонал центров по профилактике СПИД и лабораторий по диагностике ВИЧ-инфекции.

В остальных случаях принудительное обследование на ВИЧ запрещено.

Доставка исследуемой крови в лабораторию требует" ее кодирования. Приво­дим примеры некоторых кодов.

Коды контингентов, подлежащих обследованию на ВИЧ-инфекцию:

доноры-108,

медицинские персонал, работающий с ВИЧ - 115;

иностранные граждане - 200;

обследуемые по клиническим показаниям -113;

обследуемые по эпид. показаниям - 120,

гомо/бисексуалы - 103,

наркоманы-102;

беременные-109;

лица из мест лишения свободы - 112;

прочие -118,

лица с венерическими заболеваниями - 104.

Непременным условием тестирования на ВИЧ является строгое соблюде­ние правил забора крови для исследования. Забор крови осуществляют из вены в объеме 5 мл в сухую чистую пробирку без каких- либо ингредиентов. При не­возможности доставки крови в ближайшие несколько часов необходимо сразу после забора путем центрифугирования или отстаивания отделить сыворотку, которая может храниться в холодильнике в течение недели.

Для постановки диагноза необходимо лабораторное определение специфиче­ских маркеров ВИЧ:

Индикация в крови специфических анти-ВИЧ антител методом твердофаз­ного ИФА и подтверждение положительного результата в иммуноблоте;

Для окончательной диагностики может быть использована полимеразная цепная реакция (ПЦР), которая позволяет обнаружить возбудитель в лимфоци­тах на стадии провируса.

Твердофазный иммуноферментный анализ - наиболее распространенный ме­тод лабораторной диагностики ВИЧ-инфекции. Его чувствительность и специ­фичность достигают 99%. Ложноположительные результаты могут быть обу­словлены наличием у обследуемого пациента аутоиммунной патологии, бере­менностью и рядом других причин.

Определение антител проводят следующим образом:

исследуемую сыворотку вносят в лунки полистиролового планшета с сор­бированным на них антигеном (gp41, gp120 или др.);

во время инкубации антитела связываются с антигеном;

планшет отмывают от не связавшихся антител и вносят антитела к иммуноглобулинам человека, меченные ферментом;

планшет вновь отмывают, добавляют субстрат фермента и хромоген, ме­няющий окраску в процессе химической реакции;

концентрацию антител в пробе определяют по оптической плотности рас­твора (чем больше образовалось комплексов антиген-антитело, тем выше ак­тивность фермента и интенсивность окраски в лунке).

Иммуноблотинг - качественный метод, позволяющий выявить антитела од­новременно к ряду антигенов ВИЧ Антитела с помощью этого метода выявля­ют следующим образом:

рекомбинантные высокоспецифичные антигены ВИЧ наносят на нитро-целлюлозную мембрану (проводится изготовителем тест-системы);

мембрану инкубируют с исследуемой сывороткой, а затем с меченными ферментом антителами к иммуноглобулинам;

аналогично ИФА выявляют окрашенные полосы, соответствующие опре­деленным антигенам ВИЧ.

В России принята 3-этапная индикация антител к ВИЧ. Отрицательный этап скрининговой ИФА-диагностики считается окончательным. Положительный результат ИФА требует двойной проверки с использованием тест-систем дру­гой серии. Дважды отрицательный результат считается окончательным. При повторном положительном результате ИФА необходимо исследование методом иммуноблота на целлюлозной мембране. Обнаружение антител к 2-м или 3-м антигенам вируса (основные антигены gp41, gp!20 и их предшественник gp!60) служит основанием для подтверждения диагноза ВИЧ-инфекции. Определение в иммуноблоте антител к какому-либо одному белку вируса расценивается как сомнительный результат, что делает необходимым динамический контроль че­рез 3 и 6 месяцев

У большинства инфицированных (90-95%) анти-ВИЧ антитела обнаружива­ются только через 8-12 недель после заражения (период "серонегативного ок­на"), у 5-10% - спустя 3-6 месяцев, а у отдельных лиц (менее 1%) - через 1-1,5 года

Антигенные маркеры ВИЧ обнаруживаются в крови значительно раньше. Уже со 2-ой по 8-ю недели после заражения определяется белок р24. В настоя­щее время в России разрешены к применению тест-системы ИФА для обнаруже­ния материала ВИЧ При положительных результатах в тест-системах данного типа следует провести обследование на антитела к ВИЧ Одновременное опре­деление анти-ВИЧ антител и антигенов значительно сокращает период "сероне­гативного окна"

К методам специфической диагностики ВИЧ-инфекции относится также ПЦР. Суть метода состоит в воспроизведении репликации вируса in vitro. Для этого в образец исследуемой крови вносят небольшие цепочки нуклеотидов ви­руса (праймеры) При наличии в исследуемом субстрате вируса его РНК-полимераза достраивает цепочки нуклеотидов до полных размеров. Это позволяет улавливать минимальные количества генетического материала вируса и определять уровень вирусной нагрузки (ВН). Количество выявляемых копий вирусной РНК менее 500 в 1мл крови свидетельствует о существенном ограни­чении инфекционного процесса, от 500 до 99 000 - об умеренной его интенсив­ности, а определение 100 000 и более копий в 1мл - о бурном процессе репли­кации возбудителя.

ПЦР имеет большое значение, когда тесты на антитела к ВИЧ и антигены дают отрицательный результат в латентный период болезни. Этот метод не яв­ляется скрининговым и используется только в специализированных лаборато­риях. Постановка ПЦР может использоваться, например, для установления ди­агноза у детей, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей. Материнские ан­титела циркулируют в крови ребенка до 15-18 месяцев, а ПЦР позволяет обна­ружить ВИЧ уже на 1 -м месяце жизни. Кроме того, ПЦР может использоваться для количественной оценки активности инфекционного процесса по числу ви­русных копий РНК (уровень вирусной нагрузки). В разные периоды инфекци­онного процесса уровень анти-ВИЧ антител и уровень вирусной нагрузки зна­чительно меняются. Лабораторные методы определения специфических марке­ров ВИЧ используются не только для постановки диагноза, но и для оценки ак­тивности процесса, прогнозирования течения болезни, определения объема и эффективности противовирусной терапии.

Достоверным лабораторным признаком ВИЧ-инфекции является выделение и идентификация культуры ВИЧ. Однако этот метод требует длительного вре­мени, специального оборудования, высокой квалификации исполнителей и проводится в специализированных лабораториях в сложных для диагностики случаях.

Для оценки степени иммунной недостаточности у ВИЧ-инфицированных ва­жен контроль показателей иммунного статуса. Первостепенное значение имеет определение количества CD4-лимфоцитов, так как именно они являются основ­ными клетками-мишенями для вируса и именно их повреждение определяет глубину иммуносупрессии. Относительно хорошим показателем у взрослых и подростков старше 13 лет считается количество СП4-клеток более 500 в 1мкл. Показатель СО4-клеток от 200 до 499 в 1мкл соответствует умеренной, а менее 200 в 1 мкл - тяжелой иммуносупрессии.

Для ВИЧ-инфекции характерны также следующие изменения в иммунограмме:

снижение соотношения CD4/ CD8 менее 1,0,

гипергаммаглобулинемия (повышение концентрации Ig A,M,G) или гипогаммаглобулинемия в терминальной стадии;

увеличение концентрации циркулирующих иммунных комплексов,

снижение продукции цитокинов;

снижение ответа лимфоцитов на антигены и митогены.

Однако эти изменения иммунитета неспецифичны и могут наблюдаться при

других заболеваниях.

Таблица 1

Схема иммунологических изменений при развитии ВИЧ-инфекции

Для ВИЧ-инфекции характерны также изменения ряда других лабораторных показателей: анемия, лимфо- и лейкопения, тромбоцитопения, повышение уровня р2-микроглобулина и С-реактивного белка, повышение активности трансаминаз в сьворотке

В заключение, следует подчеркнуть, что для окончательной постановки диагноза необходимо достаточно длительное клиническое и серологическое на­блюдение.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

Естественное течение ВИЧ-инфекции

Клиническая картина при заражении ВИЧ может быть весьма разнообразной. Инфекция может протекать бессимптомно и проявляться истинным синдромом приобретенного иммунодефицита уже в терминальной стадии.

Если больные сами не обращаются в медицинское учреждение с просьбой о специфической лабораторной диагностике, ВИЧ остается нераспознанным до стадии клинической манифестации.

Острая ВИЧ-инфекция имеет место не у всех инфицированных и чаще диагностируется ретроспективно. Инкубационный период между временем заражения и стадией первичных проявлений составляет от 2 недель до 3-х месяцев. Острая первичная инфекция проявляется в виде гриппоподобного или мононуклеозоподобного синдрома, который самостоятельно купируется через 2-3 недели. Продолжительность острого периода у отдельных лиц может состав­лять от нескольких дней до нескольких недель, реже до 2-3 месяцев. Наиболее часто встречаются следующие симптомы: лихорадка различной степени выра­женности, головные боли, генерализованная лимфаденопатия, артралгия или миалгия, воспалительные процессы в глотке и гортани, изъязвления и кандидоз слизистой полости рта, сыпь (папулезная, эритематозная, петехиальная, уртикарная) на лице, туловище, конечностях, включая ладони и подошвы, гепато- и спленомегалия, диарея, конъюнктивит, моноартрит, иногда полирадикулонев­рит, серозный менингит. "Эти проявления совпадают по времени с виремией; антитела не определяются или обнаруживаются в очень низких титрах Суще­ствует мнение, что манифестация ранней острой ВИЧ-инфекции является про­гностическим признаком быстрого прогрессирования заболевания.

СПИД – это синдром приобретенного иммунодефицита, который вызывается вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), поэтому заболевание имеет двоякое название: СПИД или ВИЧ-инфекция. Вирус иммунодефицита человека был выделен в 1983 г. французскими, а затем и американскими исследователями. Обнаружение вируса в тех или иных субстратах, связанных с заболевшими (крови, слюне, сперме), дало возможность уточнить пути передачи заболевания. В свою очередь установление этиологии позволило развернуть работы по серологической диагностике инфекции. Таким образом, СПИД был четко отдифференцирован от других приобретенных иммунодефицитов.

СПИД – тяжело протекающая болезнь, при далеко зашедшем заболевании гибель больного практически неизбежна. По уровню смертности СПИД вышел на третье место после атеросклероза и рака. Правда, это касается форм заболевания с выраженной клинической картиной. Несмотря на то что СПИД нельзя назвать широко распространенным заболеванием, увеличение числа заболевших, по мнению ученых, растет в геометрической прогрессии. Считается, что число заболевших удваивается каждые полгода. Вызывает тревогу и тот факт, что согласно последним данным контингент, имеющий антитела к вирусу – возбудителю СПИДа, исчисляется миллионами. Все это вызывает опасение, что в будущем приобретенный иммунодефицит может стать массовым заболеванием. Отмечается и широкое географическое распространение СПИДа. В настоящее время нет ни одного обитаемого континента, свободного от этого заболевания.

Вирус иммунодефицита человека относится к так называемым ретровирусам. Ретровирусы – единственные в мире живые существа, способные синтезировать ДНК с РНК, в то время как остальные могут синтезировать только РНК с ДНК. Для этой цели у вирусов данной группы имеется фермент обратная транскриптаза. Отсюда и название ретровируса (от лат. «ретро» – «обратный»). Среди вирусов животных, вызывающих иммунодефицитные состояния, наибольший интерес представляют ретровирусы обезьян. Попав в организм человека, вирус иммунодефицита человека прикрепляется к особым образованиям, расположенным на клетке-лимфоците, затем проникает внутрь нее, встраивается в генетический аппарат клетки и заставляет продуцировать частицы вируса до тех пор, пока клетка не погибнет. Новые вирусы поражают новые клетки и т. д. Прежде чем количество лимфоцитов снизится до такой степени, что разовьется иммунодефицит, может пройти десяток лет. Но все это время зараженный человек, чувствуя себя здоровым, может являться источником инфекции для других.

Эта инфекция имеет ряд клинико-эпидемиологических особенностей. К ним относятся:

1) необычайно (для огромного большинства инфекций) длительный инкубационный период (иногда превышающий 5 лет), поэтому СПИД можно отнести к так называемым медленным вирусным инфекциям;

2) исключительно «узкое» приложение вируса – он поражает лишь некоторые категории иммунокомпетентых клеток, но это не мешает возникновению тотального поражения всей защитной системы организма;

3) инфекция не имеет определенной клинической картины – ее проявления определяют оппортунистические состояния (т. е. приспосабливающиеся к определенным условиям), клиника которых чрезвычайно многообразна, что делает невозможной чисто клиническую диагностику заболевания.

Многие особенности заболевания в настоящее время не поддаются рациональному объяснению. Остается неясным происхождение СПИДа. Однако уже достаточно изучен механизм воздействия вируса СПИДа на организм и описаны клинические проявления заболевания в развернутой стадии. Основным в патогенезе ВИЧ-инфекции является выявленная способность вируса избирательно выключать Т-хелперы, в результате чего иммунный ответ не развивается, а человек становится совершенно беззащитным перед любой инфекцией или патологией (может умереть даже от условно-патогенных бактерий). Вирус, попадая в Т-хелперы, может много лет находиться в неактивном состоянии, но человек уже является инфицированным. Когда же ВИЧ по каким-то причинам активизируется, развивается СПИД, большинство больных умирают в течение 1–2 лет.

Патологоанатомические изменения у умерших от СПИДа многообразны и во многом зависят от характера оппортунистических заболеваний, приведших к летальному исходу. У умерших от СПИДа обнаруживаются распространенные воспалительно-нагноительные процессы: абсцессы легких, поражения печени, почек, сердца, лимфоузлов. Отмечены изъязвления пищевода и кишечника. Если были инфекции (токсоплазмоз и криптококкоз), то в веществе мозга обнаруживаются соответствующие изменения.

При гистологическом исследовании материала в качестве характерного признака СПИДа отмечается отсутствие гранулем. При электронной микроскопии в биоптатах различных тканей выявляются множественные трубчато-ретикулярные включения в цитоплазматический ретикулум эндотелиальных клеток, гистоцитов и лимфоцитов. В препаратах, изготовленных из смывов из бронхов, слюны, мочи, желудочного сока, находят выраженную клеточную атипию, увеличение зрелых и незрелых лимфоретикулярных элементов. В костном мозге отмечают нормальное и несколько увеличенное число ядерных клеток при нормальном соотношении миелоидных и эритроцитарных клеток, умеренный плазмоцитоз и некоторое увеличение ретикулина. Количество лимфоцитов снижено. В пунктате костного мозга – гистиоциты, многие из которых поглощены ядерными эритроидными клетками или гранулоцитами, что сходно с вирус-ассоциированным фагоцитарным синдромом, описанным у больных с дисфункцией иммунной системы. В лимфатических узлах – интенсивная фолликулярная гиперплазия, размеры и формы фолликулов, нарушения клеточного состава, сходные с теми, которые имеются в крови, в частности преобладание Т-супрессоров. Изучена патология тимуса у детей со СПИДом. Отмечено резкое уменьшение числа лимфоцитов и телец Гассаля. У умерших от злокачественного течения СПИДа в вилочковой железе отсутствовало деление на кортикальный и мозговой слои, не выявлялись тельца Гассаля и скопления эпителиальных клеток. Ткань тимуса была инфильтрирована плазматическими и тучными клетками.

Изменения тимуса при СПИДе и врожденном иммунодефиците связаны с поражением Т-системы, но тщательное патолого-анатомическое изучение позволяет четко отдифференцировать СПИД от врожденного иммунодефицита.

Для СПИДа характерны нормальные анатомическое положение и конфигурация тимуса с нормальными кровеносными сосудами. Описанные изменения иммунодефицитов и одного из центральных органов системы иммунитета (вилочковой железы) приводят к серьезным нарушениям ее функции. Резко угнетены реакции гиперчувствительности замедленного типа (на туберкулин, стрептокиназу, трихофитин). Пролиферативная активность лимфоцитов при стимуляции их растворимыми антигенами снижена. При этом уровень иммуноглобулинов (JgМ, JgJ, JgА) повышен.

Установлено присутствие в сыворотке крови больных СПИДом лимфоцитотоксических антител, которые сочетаются с дефицитом клеточного иммунитета. У больных СПИДом отсутствует синтез интерлейкина-2. Выработка интерлейкина-2 тормозится гиперсекрецией простагландинов. После выделения возбудителя СПИДа, разработки методов определения антител к вирусу было установлено, что число лиц, имеющих антитела к возбудителю, значительно (примерно в 50-100 раз) превышает число больных клинически выраженным СПИДом. Что касается путей передачи инфекции, то не подлежит сомнению, что СПИД передается прямым контактом при половых сношениях. Другим путем передачи инфекции считается контактнобытовой путь – через предметы, зараженные кровью источников инфекции, при попадании вируса в организм через мелкие дефекты на коже и слизистых оболочках. Несомненна возможность «вертикальной» передачи инфекции от матерей-вирусоносительниц или больных. Уже первые работы ученых США позволили выделить контингент, который имеет повышенный риск заболевания СПИДом, т. е. так называемые группы риска. К нему относятся гомосексуалисты, наркоманы, вводящие наркотики внутривенно, больные гемофилией, лица, получающие многочисленные гемотрансфузии (переливания крови).

Характеризуя клинику этого тяжелого и опасного заболевания, есть основания выделять три основные формы инфекции: бессимптомную; инфекцию, протекающую по типу генерализованной лимфоаденопатии и собственно СПИД, когда, помимо общей симптоматики, характерной для иммунодефицита, возникают различные оппортунистические заболевания с преимущественным поражением тех или иных систем. К главной особенности этой инфекции относится длительность инкубационного периода. Вне всякого сомнения, СПИД является инфекцией с очень продолжительной инкубацией (от нескольких месяцев до нескольких лет). Причем длительность инкубации для различных возрастных групп неодинакова. Например, у больных, имевших гомосексуальный контакт с другими больными СПИДом, инкубационный период колебался от 9 до 22 месяцев. При переливании крови инкубация может растягиваться до 58 месяцев. Средняя продолжительность инкубационного периода у детей – 12 месяцев, у взрослых – 29 месяцев, при заражении при переливании крови инкубация увеличивается на 4 года.

По окончании инкубационного периода наступает фаза заболевания, которая в различных источниках обозначается различными терминами: генерализованная лимфоаденопатия, персистирующая генерализованная лимфоаденопатия, побочный комплекс AJDS, синдром лимфоаденопатии, хроническая лимфоаденопатия, синдром пролонгированной немотивированной лимфоаденопатии, фаза продромы, преСПИД. Считается, что генерализованная лимфоаденопатия в одних случаях является переходной фазой развития инфекции (продрома, преСПИД), в других (благоприятно текущих) случаях клиника заболевания дальнейшего развития не получает, т. е. генерализованная лимфоаденопатия завершается выздоровлением и выступает как самостоятельная форма заболевания.

Все вышеперечисленные названия этого состояния подчеркивают характерный признак – лимфоаденопатию. У больных лимфатические узлы увеличиваются сразу на нескольких участках тела. Диагностическое значение имеет увеличение не менее двух групп лимфоузлов вне паховой области. Лимфозлы умеренно болезненны (но могут быть и безболезненными), не связаны с клетчаткой, подвижны, размером 1–3 см в диаметре. Весьма характерной является длительность лимфоаденопатии – не менее 3 месяцев, часто в течение ряда лет. Кроме лимфоаденопатии, при этом состоянии отмечаются температурная реакция рецидивирующего типа, ночные поты, повышенная утомляемость. Характерными признаками являются похудание (уменьшение массы тела не менее чем на 10 %), а также хроническая диарея. Реже встречаются проявления со стороны кожи: сыпи, в отдельных случаях грибковые заболевания, себорейный дерматит лица, фронтальное облысение.

При лабораторном исследовании выявляются лимфопения, изменение отношения Т-хелперов к Т-супрессорам в пользу Т-супрессоров, снижение реакции Т-клеток на митогены, наруше-ние реакций гиперчувствительности замедленного типа. Наличие антител к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) выявляется примерно у 80 % больных. Уровни JgМ, JgJ и JgА повышены. Увеличено количество LJ-тимозина. Таким образом, лаборатор-ные данные соответствуют классическому СПИДу, но менее выражены. У меньшей части больных генерализованной лимфо-аденопатией (примерно у 1 из 10) заболевание переходит в «нас-тоящий» СПИД.

Характеризуя течение СПИДа, исследователи указывают на то, что клиника СПИДа не имеет четких нозологических контуров. Возникает своеобразное сочетание причинных и сопричинных факторов, создающих тяжелую патологию, характер которой определяют оппортунистические инфекции.

Ранними признаками СПИДа является усугубившаяся симптоматика предшествующего периода – периода преСПИДа:

1) лихорадка невыясненной этиологии с течением, не поддающимся обычному лечению;

2) лимфоаденопатия;

3) нарастающая общая слабость;

4) потеря аппетита;

5) диарея;

6) снижение массы тела;

7) увеличение печени и селезенки;

8) кашель;

9) лейкопения с возможным присоединением эритробластопении.

Позже могут возникнуть нарушения зрения, связанные с ретинитом (воспалением сетчатки глаз). Различают несколько типов течения заболевания. Поражения дыхательной системы являются наиболее частым проявлением СПИДа. Они отмечены у 60 % больных. Так называемый легочный тип включает гипоксемию, боли в груди, рассеянные легочные инфильтраты на рентгенографии. Наиболее частой оппортунистической инфекцией, связанной с поражением легких, является пневмоцистная пневмония, значительно реже встречаются болезнь легких, вызванная легионеллами, и цитомегалия.

Поражения центральной нервной системы отмечаются примерно у 1/3 больных СПИДом, причем выделяются несколько основных форм:

1) абсцессы, обусловленные токсоплазмой;

2) прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия;

3) криптококковый менингит, подострый энцефалит (чаще цитомегаловирусной этиологии);

4) опухоли, например первичная и вторичная лимфомы головного мозга;

5) сосудистые поражения (небактериальный тромботический эндокардит и церебральная геморрагия, связанные с тромбоцитопенией);

6) поражения центральной нервной системы с очаговыми мозговыми повреждениями с неразлитым (самоограничивающимся) менингитом.

Помимо инфекции, у больных СПИДом отмечены гипоксические явления и тромбоэмболия. Согласно клиническим наблюдениям примерно у 25 % больных непосредственной причиной смерти было поражение центральной нервной системы. В результате клинических исследований были получены данные о возможности неопределенно длительного сохранения вируса СПИДа в клетках головного мозга, откуда возбудитель может попасть в кровь, вызывая нарушения иммунной системы. Находящийся в клетках мозга вирус СПИДа может обусловить деменцию (слабоумие), которая не связана с поражением системы иммунитета.

У больных СПИДом поражаются почки, причем чаще встречается гломерулонефрит с нефротическим синдромом. У большинства больных с патологией почек при СПИДе довольно быстро развивается терминальная почечная недостаточность. При патологоанатомическом исследовании выявляется фокально-сегментарный гломерулонефрит с отложением JgМ в клубочках. Примерно у 40 % больных СПИДом отмечаются различные офтальмологические поражения: конъюнктивиты, кератиты, ретиниты, ретгональный перифлебит, кровоизлияния в сетчатку, появление белого пятна, что обусловливает снижение зрения. Характерно, что появление белого пятна и цитомегало-вирусного ретинита является отрицательным прогностическим признаком. Поражения кожи чаще всего проявляются саркомой Капоши, но не ограничиваются только ею. Могут возникнуть также себорейный дерматит, фолликулиты, васкулиты, ксеродермиты, опоясывающий лишай, различные проявления грибковой инфекции.

Наиболее часто встречающиеся при СПИДе оппортунистические состояния сгруппированы по этиологическому признаку следующим образом:

1) злокачественные новообразования: саркома Капоши, лимфома головного мозга;

2) инвазии: пневмоцистные пневмонии, токсоплазмоз, вызывающий пневмонию или поражение центральной нервной системы, криптоспородиоз (кишечная форма с длительной диареей), стронглиоидоз (пневмония, поражение центральной нервной системы, диссеминированный процесс);

3) микозы: кандидоз (чаще всего пищевода и полости рта), криптококкоз (поражение легких, центральной нервной системы, диссеминированный процесс);

4) бактериальные инфекции: пневмония, вызванная легионеллами, атипичный микобактериоз (диссеминированная инфекция), сальмонеллезная инфекция (энтерит, сепсис);

5) вирусные инфекции: цитомегаловирусная инфекция (поражение легких, желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы), прогрессирующая лейкоэнцефалопатия (вызываемая, видимо, папавирусом), инфекции, вызываемые вирусами герпеса, инфекции, вызываемые вирусами НТLV–I и НТLV–II. Но при всем многообразии оппортунистических состояний можно выделить ряд наиболее частых. Это, во-первых, пневмоцистная пневмония и саркома Капоши. Согласно данным многочисленных источников примерно у 50 % больных СПИДом в качестве оппортунистического заболевания фигурирует пневмоцистная пневмония, у 25 % – саркома Капоши. Около 6 % заболевших поражаются обоими состояниями. Менее 20 % оппортунистических заболеваний приходится на все другие инфекционные агенты, и в которых наиболее часто встречаются инфекции, вызываемые цитомегаловирусом, вирусом герпеса и грибками Candida.

Главная » Как купить » Иммунология. Общая и клиническая иммунология: конспект лекций Лабораторная диагностика ВИЧ-инфекции